癌症发展解构为五个阶段，从癌症起始的细胞变异，到进化可进化性时增加变异与适应能力，再到生态位构建阶段改造环境获取资源，接着在适应安全阶段逃避免疫攻击和应对不良环境，最后在转移阶段癌细胞扩散形成致命转移瘤，各阶段紧密相连，共同推动癌症恶化。
1. 起始
癌症发生的开端，具有一定随机性。
例如常见的慢性炎症通过诱导突变、基因组不稳定性和表观遗传修饰来促成的起始。炎症反应会激活组织修复机制，推动癌前细胞的增殖，并提高肿瘤细胞的存活率。诸如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）和白细胞介素 - 23（IL-23）等细胞因子，以及随后核因子 κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子 3（STAT3）的激活，都有助于肿瘤的起始。
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细胞因获得高增殖表型而有可能发展成肿瘤，进而成为自然选择的单位，获得进一步进化的能力。这通常由体细胞突变或表观遗传改变引发，但多数此类变化会被 DNA 修复机制或细胞凋亡清除。在极罕见情况下，细胞获得超强增殖能力并克隆扩张。例如，肿瘤抑制基因 TP53 突变（人类癌症中常见突变基因），可使细胞逃避生长抑制和细胞死亡机制；原癌基因如 RAS 激活能持续刺激细胞生长信号；端粒酶过表达赋予细胞复制永生能力。此外，抑制细胞分化也是关键，如急性髓系白血病中 NPM1 基因的突变，阻碍髓系祖细胞分化，促使未成熟髓母细胞大量增殖。
2. 开启可进化能力
此阶段癌细胞虽有较高复制潜力，但受多细胞宿主限制，适应性和进化能力需提升。癌细胞通过自然选择增强可进化性，即提高产生可遗传变异的速率，主要借助基因组不稳定、表观遗传重编程和表型可塑性实现。这使癌细胞突破分化细胞限制，探索人类基因组更多区域。例如，基因突变导致基因组不稳定，增加突变率，改变细胞分化状态；表观遗传重编程如 DNA 甲基化模式改变，使癌细胞在不同细胞状态间转换，维持肿瘤生长；表型可塑性让癌细胞根据环境变化灵活调整表型，增强适应能力。不过，高可进化性并非总是有益，接近适应度最优状态时，可能增加有害突变概率，导致突变崩溃。
3. 构建生态位
癌细胞在此阶段不仅占据肿瘤生态系统独特生态位，还积极改造它，以优化资源获取和生存环境。主要通过调节细胞代谢、诱导血管生成和刺激肿瘤促进炎症实现。代谢上，癌细胞进行代谢重编程，如 Warburg 效应，即便是有氧条件下也倾向维持糖酵解代谢途径。这不仅能快速产生 ATP，满足高增殖能量需求，还能利用中间产物合成细胞生长所需大分子物质，同时乳酸营造的酸性环境可抑制健康细胞生长，促进肿瘤发展 。诱导血管生成方面，肿瘤微环境缺氧促使癌细胞表达缺氧诱导因子（HIF），诱导（VEGF）等血管生成因子产生，刺激新血管形成，为癌细胞提供营养。此外，癌细胞持续释放炎症信号，引发慢性炎症，塑造利于肿瘤生长的微环境，促进癌细胞侵袭和转移，抑制免疫系统对癌细胞的清除。
4.完善安全防护网络
在肿瘤微环境中，癌细胞面临免疫系统攻击和不良环境条件等威胁，为此进化出适应机制，主要体现在逃避免疫破坏和诱导细胞衰老两方面。逃避免疫破坏上，癌细胞发展出多种机制。例如，癌细胞表面的 PD - L1 分子与 T 细胞表面的 PD - 1 分子结合，抑制 T 细胞活化，使癌细胞逃避细胞毒性 T 细胞的杀伤；肿瘤微环境中的缺氧和炎症阻碍免疫细胞成熟，促进调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞募集，抑制免疫反应，帮助癌细胞免疫逃逸 。诱导细胞衰老方面，癌细胞面对不利环境或治疗干预时，能进入细胞衰老的缓慢生命历史状态。衰老细胞释放衰老相关分泌表型（SASP），招募免疫细胞清除受损组织，但癌细胞利用 SASP 重塑肿瘤免疫微环境，增强生存能力，且与癌细胞耐药性密切相关，使癌细胞在治疗后存活并继续发展。
5. 转移
转移是癌症发展的最后阶段，是导致癌症患者死亡的主要原因。它并非癌细胞直接进化出的适应特征，而是多种特征相互作用的结果，是一种突现现象。癌症发展过程中前期获得的特征，如代谢重编程、基因组不稳定、表观遗传重编程等为转移创造了条件。例如，代谢重编程导致细胞外基质重塑和降解，为癌细胞局部侵袭提供空间；基因组不稳定和表观遗传重编程使癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT），获得更强迁移和侵袭能力 。癌细胞进入血液循环或淋巴循环后，多数会死亡，但少数具有特殊适应性的癌细胞能存活并在远处组织或器官定植，形成转移瘤。尽管转移发生概率低，但一旦发生，会显著增加肿瘤恶性程度，破坏机体生理平衡，最终导致患者死亡。
10.1016/j.ccell.2023.02.016
参考资料
Cancer evolution: from Darwin to the Extended Evolutionary Synthesis, Trends in Cancer, March 2025, Vol. 11, No. 3 doi.org/10.1016/j.trecan.2025.01.001
The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth, Cancer Cell 41, March 13, 2023 https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.016
Nishida,A.;Andoh,A.The Role ofInflammationinCancer: MechanismsofTumorInitiation, Progression, and Metastasis. Cells 2025, 14, 488. https://doi.org/ 10.3390/cells14070488
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